En 1520, hubo una insurrección indígena que provocó el abandono de la isla, en el año de 1526, fue ocupada nuevamente y obtiene la categoría de villa, llamada Villa de Santiago de Cubagua. El 13 de septiembre de 1528 mediante una real cédula promulgada por el emperador Carlos V, se eleva a ciudad, dotándole un escudo de armas y se le da el nombre de Nueva Cádiz. La ciudad está considerada como el primer pueblo fundado por los españoles en Venezuela y en Sudamérica.
La ciudad de Nueva Cádiz fue destruida en 1541 por un maremoto y aunque parte de la ciudad se encuentra bajo el mar, aún se pueden observar ciertas ruinas en la Isla de Cubagua.
La ciudad de Nueva Cádiz fue destruida en 1541 por un maremoto y aunque parte de la ciudad se encuentra bajo el mar, aún se pueden observar ciertas ruinas en la Isla de Cubagua.
Por otra parte, el 3 de mayo 1502 se funda la primera ciudad venezolana constituida por un cabildo, casa y fortaleza, Santa Cruz. Alonso de Ojeda, al tomar posesión de la Gobernación de Coquibacoa, funda la ciudad de Santa Cruz, ubicada en la bahía de los Castilletes, a las orillas de la Laguna de Cocinetas, en la Guajira Venezolana (Península de La Guajira), convirtiéndose así en la primera ciudad fundada en tierra firme de Venezuela.
